Механизм развития диабета второго типа

СД типа II является классическим примером мультифакториальной комплексной болезни. В его развитии играют существенную роль такие факторы, как малоподвижный образ жизни и особенности диеты, поскольку установлена взаимосвязь заболевания с ожирением. Также в патогенезе участвуют и генетические факторы, поскольку уровень конкордантности данного заболевания среди монозиготных близнецов варьирует от 35 до 60% (среди дизиготных близнецов он меньше в 2 раза).

Такая конкордантность даже выше, чем при СД типа I, что указывает на большую роль генетического компонента в патогенезе СД типа II. Кроме того, риск развития СД типа II у потомков повышается более чем в 2 раза, если оба родителя страдают этим заболеванием.

Дополнительными доказательствами генетической предрасположенности являются обнаруженные в ходе широкомасштабных исследований генных ассоциаций по крайней мере 12 специфичных локусов. Детальное описание результатов этих исследований не входит в задачи этой главы (будут приведены только несколько типичных примеров таких ассоциаций).

Полимофизмы генов, связанных с функцией b-клеток и секрецией инсулина, определяют повышенный риск развития СД типа II. Самая характерная и воспроизводимая связь затрагивает фактор транскрипции 7, подобный фактору 2 (TCF7L2), на хромосоме 10q, кодирующий синтез фактора транскрипции сигнального пути WNT. Однако в отличие от СД типа I СД типа II не связан с генами, участвующими в обеспечении иммунной толерантности и регуляции (HLA, CTLA4 и т.д.), и не имеет аутоиммунной основы.

Характерными для СД типа II метаболическими нарушениями являются:
(1) снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность);
(2) дисфункция b-клеток, которая проявляется неадекватной секрецией инсулина на фоне инсулинорезистентности и гипергликемии.
Инсулинорезистентность предшествует развитию гипергликемии и обычно на ранних стадиях СД сопровождается компенсаторной гиперфункцией b-клеток и гиперинсулинемией.

а) Инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность — это нарушение реакции тканей-мишеней на инсулин, которое приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами, уменьшению гликолиза и окисления жирных кислот в печени, а также нарушению подавления глюконеогенеза в печени. Результаты исследований на мышах, лишенных тканеспецифических инсулиновых рецепторов, позволяют предположить, что наибольший вклад в патогенез инсулинорезистентности in vivo вносит утрата чувствительности гепатоцитов к инсулину. При инсулинорезистентности описаны различные функциональные дефекты сигнального пути инсулина (например, снижение фосфорилирования тирозина и увеличение фосфорилирования серина инсулинового рецептора и белков IRS), ослабляющие передачу сигнала.

Самой важной причиной инсулинорезистентности является ожирение.

Эпидемиологическая взаимосвязь ожирения с СД типа II была установлена много лет назад, при этом особое значение имеет висцеральный тип ожирения (80%). Ожирение оказывает сильное влияние на чувствительность тканей к инсулину и, как следствие, на системный гомеостаз глюкозы. Инсулинорезистентность отмечается даже тогда, когда ожирение не сопровождается гипергликемией, что свидетельствует о фундаментальных нарушениях передачи сигнала инсулина при избытке липидов (см. далее). Риск развития СД повышается по мере увеличения индекса массы тела.

При инсулинорезистентности важно не только абсолютное количество жира в организме, но также характер его распределения: абдоминальное (центральное) ожирение в большей степени ассоциируется с развитием инсулинорезистентности, чем висцеральное (периферическое, т.е. в ягодичной области и подкожное).

Развитие сахарного диабета типа II.
Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, индуцирована адипокинами,
свободными жирными кислотами (СЖК) и хроническим воспалением жировой ткани.
b-клетки поджелудочной железы компенсируют инсулинорезистентность гиперсекрецией инсулина,
однако через некоторое время возникает декомпенсация b-клеток и развивается сахарный диабет.

Ожирение может снижать резистентность к инсулину различным образом:

перекрестный анализ показал наличие отрицательной корреляции между уровнем ненасыщенных жирных кислот в плазме крови натощак и чувствительностью к инсулину. При ожирении в мышечной ткани и ткани печени часто значительно повышен уровень внутриклеточных триглицеридов, предположительно из-за большого количества циркулирующих ненасыщенных жирных кислот и отложения их в этих тканях. Висцеральная жировая ткань более «липолитическая», чем подкожная, что объясняет больший вред такого типа распределения жира. Избыточное количество внутриклеточных ненасыщенных жирных кислот перегружает пути их окисления, что приводит к накоплению в цитоплазме промежуточных продуктов обмена — диацилглицерола и церамида.

Эти промежуточные продукты способны активировать сериновую и/или треониновую киназы, что приводит к аномальному фосфорилированию серина в молекулах инсулинового рецептора и белков IRS. В отличие от модифицирования тирозина фосфорилирование аминокислотных остатков серина ослабляет передачу сигнала инсулина. В норме инсулин подавляет глюконеогенез в печени путем блокады активности фосфоенолпируваткар-боксикиназы (первого фермента в этой цепи). Ослабление передачи сигнала инсулина позволяет этому ферменту усиливать глюконеогенез. При своем избытке свободные жирные кислоты конкурируют с глюкозой в качестве субстрата окисления, что подавляет гликолитические ферменты по механизму обратной связи и усугубляет имеющийся дисбаланс глюкозы;

установлено, что жировая ткань является не только пассивным депо липидов, но и эндокринным органом, продуцирующим гормоны в ответ на изменения метаболического состояния. Идентифицированы различные белки, секретируемые жировой тканью в кровь, обозначаемые термином «адипокины» (жировые цитокины). Есть прогипергликемические адипокины, например резистин, ретинолсвязывающий белок 4 (RBP4), и антигипергликемические адипокины — лептин и адипонектин. Лептин и адипонектин усиливают чувствительность к инсулину путем непосредственного повышения активности АМФ-активируемой протеинкиназы — фермента, способствующего окислению жирных кислот в печени и скелетных мышцах.

При ожирении уровень адипонектина снижается, что способствует развитию инсулинорезистентности. Необходимо отметить, что АМФ-активируемая протеинкиназа также является мишенью для метформина, который обычно используют в качестве перорального сахароснижающего препарата;

жировая ткань также секретирует различные провоспалительные цитокины типа TNF, IL-6 и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (привлекает макрофаги к местам отложения жира). Эксперименты показали, что снижение уровня провоспалительных цитокинов повышает чувствительность к инсулину. Эти цитокины индуцируют инсулинорезистентность, усиливая клеточный стресс, что в конечном итоге приводит к активации многочисленных сигнальных каскадов, препятствующих действию инсулина в периферических тканях;

рецептор у, активирующий пролиферацию пероксисом (PPARy), является ядерным рецептором и фактором транскрипции, который экспрессируется в жировой ткани и играет важную роль в дифференцировке адипоцитов. Тиазолидины (класс антидиабетических препаратов) действуют как агонисты лигандов для PPARy, улучшая чувствительность к инсулину. Активация PPARy стимулирует секрецию антигипергликемических адипокинов (типа адипонектина) и перемещает процесс отложения ненасыщенных жирных кислот из печени и скелетных мышц в жировую ткань. Как будет сказано далее, редкие мутации гена PPARG, сопровождающиеся серьезным нарушением его функции, могут привести к развитию моногенной формы СД.

б) Дисфункция бета-клеток. При СД типа II b-клетки, по-видимому, со временем исчерпывают свои возможности адаптироваться к длительной инсулинорезистентности периферических тканей. На ранних стадиях инсулинорезистентности, как и при ожирении, секреция инсулина в ответ на любой уровень глюкозы усиливается гораздо больше, чем в норме. Такая гиперинсулинемия является компенсаторным ответом организма на инсулинорезистентность периферических тканей и часто годами поддерживает нормальный уровень глюкозы в плазме крови. После истощения компенсаторных возможностей b-клеток развивается прогрессирующая гипергликемия. Факт, что не у всех лиц с ожирением и инсулинорезистентностью развивается явный СД, позволяет предположить наличие наследственных факторов, предрасполагающих к (3-клеточной недостаточности.

Например, результаты современных исследований показывают, что аллельные варианты гена TCF7L2, связанные с высоким риском развития СД типа II, сопровождаются снижением секреции инсулина клетками островков Лангерганса и указывают на предрасположенность к (3-клеточной недостаточности. Молекулярные механизмы, лежащие в основе дисфункции b-клеток при СД типа II, являются многофакторными и часто перекрываются механизмами инсулинорезистентности. Так, избыток ненасыщенных жирных кислот и ослабление сигнала инсулина способствуют развитию как инсулинорезистентности, так и b-клеточной недостаточности.

Препараты типа метформина, усиливающие окисление жирных кислот путем активации AMФ-активируемой протеинкиназы, также улучшают функцию Р-клеток, тем самым подчеркивая наличие общих патогенетических механизмов у инсулинорезистентности и b-клеточной недостаточности. У лиц с длительно существующим СД типа II характерным признаком заболевания является отложение амилоида в островках Лангерганса (90% случаев). Некоторые исследователи считают, что амилоид в островках Лангерганса оказывает непрямое токсическое действие на их клетки, аналогично действию амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера.

Сахарный диабет II типа является по своему механизму развития группой нарушений обмена веществ, которые могут возникать под воздействием большого разнообразия причин. Данное заболевание характеризуется большим разнообразием проявлений.

Сахарный диабет II типа делится на две группы: сахарный диабет IIа и сахарный диабет IIб. Сахарный диабет IIа протекает без ожирения. Часто под его маской протекает сахарный диабет скрытого аутоиммунного (в результате нарушения функции иммунной системы организма) характера. Сахарный диабет IIб характеризуется наличием ожирения. Улиц, страдающих сахарным диабетом IIа, достижение нормального уровня содержания глюкозы в крови представляет определенные трудности, что наблюдается даже при применении таблетированных сахаропонижающих препаратов в максимальной дозе. Спустя примерно 1—3 года после начала лечения таблетированными сахаропонижающими препаратами эффект от их применения исчезает полностью. В данном случае прибегают к назначению препаратов инсулина. При сахарном диабете IIа типа в более частых случаях развивается диабетическая полинейропатия (распространенное поражение нервной системы), которая прогрессирует более быстро по сравнению с сахарным диабетом IIб типа. Сахарный диабет II типа характеризуется наличием наследственной предрасположенности. Вероятность развития сахарного диабета этого типа у ребенка при наличии этого же заболевания у одного из родителей составляет примерно 40%. Наличие ожирения у человека способствует развитию нарушения толерантности (устойчивости) к глюкозе и сахарному диабету II типа. Ожирение первой степени повышает риск развития сахарного диабета II типа в три раза. Если имеется ожирение средней степени, то вероятность сахарного диабета увеличивается в пять раз. При ожирении третьей степени вероятность развития сахарного диабета II типа повышается более чем в 10 раз.

Механизм развития сахарного диабета II типа включает в себя несколько стадий.

Первая стадия характеризуется наличием у человека врожденной склонности к ожирению и повышенным содержанием глюкозы в крови.

Вторая стадия включает в себя малую подвижность, повышение количества употребляемой пищи в сочетании с нарушением выработки инсулина β -клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию устойчивости тканей организма к воздействию на них инсулина.

На третьей стадии развития сахарного диабета II типа возникает нарушение устойчивости к глюкозе, что приводит к метаболическому синдрому (синдром нарушения обмена веществ).

Четвертая стадия характеризуется наличием сахарного диабета II типа в сочетании с гиперинсулинизмом (увеличением содержания инсулина в крови человека).

На пятой стадии развития болезни функция в-клеток истощается, что приводит к появлению потребности во вводимом извне инсулине.

Ведущим в развитии сахарного диабета II типа является наличие устойчивости тканей организма к инсулину. Она формируется в результате снижения функциональной способности β -клеток поджелудочной железы.

Выделяют несколько механизмов нарушения функции клеток, продуцирующих инсулин.

1. При отсутствии патологии инсулин вырабатывается β -клетками поджелудочной железы с определенной периодичностью, которая обычно составляет 10—20 мин. При этом содержание инсулина в крови подвергается колебаниям. При наличии перерывов в выработке инсулина происходит восстановление чувствительности к данному гормону рецепторов, которые располагаются на клетках различных тканей человеческого организма. Сахарный диабет II типа может протекать с повышением содержания инсулина в кровотоке при одновременном отсутствии периодичности его выработки. При этом колебания его содержания в крови, характерные для нормального организма, отсутствуют.

2. При повышении уровня глюкозы в крови после приема пищи может не происходить увеличения выброса инсулина поджелудочной железой. При этом уже образованный инсулин не способен выбрасываться из β -клеток. Его образование продолжается в ответ на повышение содержания глюкозы в крови, несмотря на его избыток. Содержание глюкозы при данной патологии не приходит к нормальным значениям.

3. Может происходить преждевременное опорожнение β -клеток железы, когда еще не образовался активный инсулин. Выделяющийся при этом в кровоток проинсулин не обладает активностью в отношении глюкозы. Проинсулин может оказывать атерогенное влияние, т. е. способствовать развитию атеросклероза.

При повышении количества инсулина в крови (гиперинсулинемия) избыток глюкозы постоянно поступает в клетку.

Это приводит к снижению чувствительности инсулиновых рецепторов, а затем к их блокаде. При этом число инсулиновых рецепторов, расположенных на клетках органов и тканей организма, постепенно уменьшается. На фоне гиперинсулинемии глюкоза и жиры, поступающие в организм в результате приема пищи, в избытке откладываются в жировой ткани. Это приводит к повышению устойчивости тканей организма к инсулину. Кроме этого, при гиперинсулинемии подавляется распад жиров, что, в свою очередь, способствует прогрессированию ожирения. Повышение содержания глюкозы в крови оказывает неблагоприятное воздействие на функциональную способность β -клеток железы, приводя к снижению их активности. Так как повышенное содержание глюкозы в крови отмечается постоянно, то длительное время инсулин продуцируется клетками в максимальном количестве, что в конце концов приводит к их истощению и прекращению выработки инсулина. Для лечения используют препараты инсулина. В норме 75% потребляемой глюкозы подвергается утилизации в мышцах, откладывается в печени в виде запасного вещества — гликогена. В результате устойчивости мышечной ткани к действию инсулина процесс образования гликогена из глюкозы в ней снижается. Устойчивость ткани к гормону возникает в результате мутации генов, в которых закодированы особые белки, осуществляющие транспорт глюкозы в клетку. Помимо этого, при повышении уровня свободных жирных кислот снижается образование данных белков, что приводит к нарушению чувствительности клеток поджелудочной железы к глюкозе. Это приводит к нарушению выделения инсулина данной железой.

Наследственная предрасположенность (конкордантность у однояйцевых близнецов до 100 %) на фоне действия факторов окружающей среды (ожирение, урбанизированный образ жизни, избыток рафинированных жиров и углеводов в питании)

Инсулинорезистентность, секреторная дисфун­кция β-клеток (выпадение 1-ой быстрой фазы секреции инсулина), гиперпродукция глюкозы печенью

Около 5-6 % всей популяции, 10 % взрослых, 20 % лиц старше 65 лет в Западных странах и в России. Значительно выше в отдельных этни­ческих группах (50 % среди индейцев Пима). Заболеваемость удваивается каждые 15—20 лет

Основные клинические проявления

Умеренная полиурия и полидипсия, компонен­ты метаболического синдрома. Более чем в 50 % случаев протекает бессимптомно. У большинства на момент диагностики той или иной выраженности поздние осложнения

Скрининговое определение уровня гликемии в группах риска и/или при наличии симптомов СД

СД-1, симптоматические (синдром Кушинга, акромегалия и др.) и редкие формы СД (MODY и др.)

Гипокалорийная диета, расширение физических нагрузок, обучение пациентов, таблетированные сахароснижаюшие препараты (метформин, пре­параты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, ингибиторы α-гликозидаз). Лечение и профилактика поздних осложнений

Инвалидизация и смертность определяется поз­дними осложнениями, как правило, макрососудистыми

  • ожирение, особенно висцеральное;
  • этническая принадлежность (особенно при смене традиционного образа жизни на западный);
  • СД-2 у ближайших родственников;
  • малоподвижный образ жизни;
  • особенности диеты (высокое потребление рафинированных углеводов и низкое содержание клетчатки);
  • артериальная гипертензия.

Сахарный диабет 2 типа — хроническое заболевание, проявляющееся нарушением углеводного обмена с развитием гипергликемии вследствие инсулинорезистентности и секреторной дисфункции β-клеток, а также липидного обмена с развитием атеросклероза.

СД-1 — органоспецифическое аутоиммунное заболевание, приводящее к деструкции инсулинпродуцирующих β-клеток островков ПЖЖ, проявляющееся абсолютным дефицитом инсулина. В ряде случаев у пациентов с явным СД-1 отсутствуют маркеры аутоиммунного поражения β-клеток (идиопатический СД-1).

Основные клинические критерии, используемые для дифефренциальной диагностики между гипогликемической, кетоацидотической, гиперосмолярной и лактацидемической комами, приведены в табл. 1. Для удобства эти состояния представлены в порядке убывания вероятности их развития. С нашей точки зрения, при пров.

Поскольку показатели кислотно-основного состояния играют важную роль в лабораторной диагностике диабетических ком, врачу-эндокринологу необходимо хорошо представлять себе характер и принципы диагностики его возможных нарушений. Смещение кислотно-основного баланса в организме в кислую сторону называю.

Препараты инсулина жизненно необходимы пациентам с СД-1; кроме того, их получает до 40 % пациентов с СД-2. К общим показаниям для назначения инсулинотерапии при СД, многие из которых фактически перекрываются одно другим, относятся: 1. Сахарный диабет 1 типа 2. Панкреатэктомия 3. Кетоацидотическая и .

Источники: http://dommedika.com/phisiology/saxarnii_diabet_vtorogo_tipa.html, http://medn.ru/statyi/Prichinymexanizmrazvitiya.html, http://medbe.ru/materials/sakharnyy-diabet/etiologiya-i-patogenez-sakharnogo-diabeta-2-tipa/

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *